Ordonné prêtre en 1961, il obtient un doctorat en droit canonique à l’université pontificale Grégorienne et un diplôme de spécialisation en théologie morale auprès de l’Académie pontificale alphonsienne. Il part enseigner la théologie morale dans les séminaires de Parme et de Fidenza, puis à la faculté théologique de l'Italie septentrionale à Milan. En 1974, il est nommé par le Pape Paul VI membre de la Commission théologique internationale.
Dans les années 1970, le cardinal Caffarra approfondit les thèmes du mariage, de la famille et de la procréation et enseigne l’éthique médicale à la Faculté de médecine et de chirurgie de l'université catholique du Sacré-Cœur à Rome. En 1980, le Pape Jean-Paul II le nomme expert au Synode des évêques sur le Mariage et la Famille puis le charge l’année suivante de fonder et de présider l’Institut pontifical Jean Paul II sur le mariage et la famille.
Le cardinal Carlo Caffarra fait partie des quatre signataires des « Dubia » adressés au pape à propos de l'exhortation Amoris laetitia. Après le décès du cardinal Meisner il y a quelques mois, il ne reste plus que le cardinal Burke et le cardinal Brandmüller.
Nommé cardinal par le pape Benoît XVI en 2006, le cardinal Caffarra était un très proche de Saint Jean-Paul II.
Le cardinal Caffarra ne sera pas mort sans avoir eu le temps de confirmer, de vive voix, la teneur de la lettre que lui avait envoyée sœur Lucie de Fatima sur la dernière bataille de Satan qui serait livrée autour de la famille et du mariage.
En juin 2015, le cardinal Carlo Caffarra déclarait au journal italien Il Tempo à la veille de la marche pour la famille à Rome :
"L’Europe est en train de mourir. Et peut-être même n’a-t-elle aucune envie de vivre, car il n’y a pas de civilisation qui ait survécu à la glorification de l’homosexualité. Je ne dis pas : à l’exercice de l’homosexualité. Je parle de la glorification de l’homosexualité. Et je fais une incise : on pourrait observer qu’aucune civilisation n’est allée jusqu’à proclamer le mariage entre personnes de même sexe. En revanche, il faut rappeler que la glorification est quelque chose de plus que le mariage. Dans divers peuples l’homosexualité était un acte sacré. De fait, l’adjectif utilisé dans le Lévitique pour juger la glorification de l’homosexualité à travers le rite sacré est celui d’« abominable ». Elle avait un caractère sacré dans les temples et dans les rites païens.
C’est si vrai que les deux seules réalités civiles, appelons-les ainsi, les deux seuls peuples qui ont résisté pendant de nombreux millénaires – en ce moment je pense surtout au peuple juif – ont été ces deux peuples qui ont été les deux seuls à contester l’homosexualité : le peuple juif et le christianisme. Où sont les Assyriens ? Où sont les Babyloniens ? Et le peuple juif était une tribu, il paraissait n’être rien par rapport aux autres réalités politico-religieuses. Mais la réglementation de l’exercice de la sexualité que nous rencontrons, par exemple, dans le livre du Lévitique, est devenu un facteur de civilisation extrêmement important. Voilà ma première pensée : c’est la fin.
Ma deuxième réflexion est purement de foi. Devant de tels faits je me demande toujours : mais comment est-il possible que dans l’esprit de l’homme puissent s’obscurcir des évidences aussi originelles, comment est-ce possible ? Et je suis arrivé à cette réponse : tout cela est une œuvre diabolique. Littéralement. C’est le dernier défi que le diable lance au Dieu créateur, en lui disant : « Je vais te montrer comment je construis une création alternative à la tienne et tu verras que les hommes diront : on est mieux ainsi. Toi, tu leur promets la liberté, je leur propose d’être arbitres. Toi, tu leur donnes l’amour, moi je leur offre des émotions. Tu veux la justice, et moi, l’égalité parfaite qui annule toute différence.
J’ouvre une parenthèse. Pour quoi dis-je : « création alternative » ? Parce que si nous retournons, comme Jésus nous le demande, au Principe, au dessein originel, à la manière dont Dieu a pensé la création, nous voyons que ce grand édifice qu’est la création est érigée sur deux colonnes : la relation homme-femme (le couple) et le travail humain. Nous parlons maintenant de la première colonne, mais la deuxième aussi est en train de se détruire… Nous sommes, par conséquent, face à l’intention diabolique de construire une création alternative, qui défie Dieu dans l’intention de voir l’homme finir par penser qu’on se trouve mieux dans cette création alternative ? […]"
L’archevêque de Bologne Matteo Zuppi présidera les obsèques du cardinal Caffarra le samedi 9 septembre en la cathédrale de Bologne, où il sera enterré dans la crypte.
