Le 25 juillet 1968, le Pape Paul VI publiai"HumanaeVitae", Lettre Encyclique sur l'amour humain et la régulation naturelle des naissances. Le Pape Paul VI se retrouva alors isolé, abandonné, comme Jésus. Cette épreuve, Padre Pio l'a ressentie profondément. A tel point qu'il a tenu à écrire au Pape une lettre, dont voici un extrait concernant Humanae Vitae :
«Je sais que votre coeur souffre beaucoup ces jours-ci pour le destin de l'Église, pour la paix dans le monde, pour les si nombreux besoins des peuples, mais surtout à cause du manque d'obéissance de certains Catholiques à l'égard du haut enseignement que vous nous donnez, assisté par l'Esprit-Saint et au nom de Dieu. Je vous offre ma prière, et ma souffrance quotidienne… afin que le Seigneur vous réconforte par sa grâce, pour continuer à suivre le chemin droit et difficile, en défendant l'éternelle vérité…
Je vous remercie également des paroles claires et décisives que vous avez prononcées, particulièrement dans la dernière encyclique Humanæ vitæ, et je réaffirme ma foi, ainsi que mon obéissance inconditionnelle à vos directives éclairées.
Que le Seigneur veuille accorder le triomphe à la vérité, la paix à son Église, la tranquillité aux peuples de la terre, la santé et la prospérité à votre Sainteté, afin que, lorsque ces bourrasques passagères se seront dissipées, le Règne de Dieu triomphe" dans tous les cœurs."
Cette lettre est datée du 12 septembre 1968. Padre Pio mourut le 23 septembre.