Pouvez-vous nous dire en quoi vos travaux préliminaires sont vraiment prometteurs pour la trisomie 21 ?
Il existe dans la trisomie 21 un chromosome 21 en plus dans les cellules, ce qui crée toutes sortes de problèmes. Les gènes supplémentaires liés à ce chromosome produisent plus de protéines ; or une quantité plus importante de protéines produites entraîne un déséquilibre de la cellule. Une de ces protéines synthétisées en plus – dont le gène de codage est situé sur le chromosome 21 – est une enzyme appelée CBS (Cystathionine beta synthase). Cette enzyme, en quantité normale, a des rôles biologiques importants : elle produit notamment de l’H2S (sulfure d’hydrogène), un gaz biologique possédant de nombreux effets bénéfiques régulateurs dans nos cellules lorsqu’il est produit en quantité normale.
Mais dans les cellules des personnes porteuses de trisomie 21, il y a beaucoup trop de H2S. C’est ce qu’a montré le Professeur Kamoun il y a près de 20 ans. Nous pouvons donc dire que les cellules de ces personnes « nagent » dans un gaz qui les empoisonne. Ceci interfère avec la capacité des cellules à produire de l’énergie.
Dans notre publication de septembre dernier, nous démontrons que les cellules de la trisomie 21 ont des taux très élevés de CBS et de H2S. Nous démontrons que le fait de normaliser la concentration de H2S dissipe le « nuage de gaz toxique »et permet à la cellule de récupérer sa capacité à produire de l’énergie. Les effets fonctionnels sont importants. Par exemple, les cellules en culture de personnes porteuses de trisomie 21 poussent lentement ; mais après avoir éliminé ce taux toxique de H2S dans les cellules, elles commencent à croître normalement. Si nous extrapolons aux neurones, il est raisonnable de croire que cela permettra aussi d’améliorer la croissance neuronale et la fonction cognitive dans la trisomie 21. C’est notre travail actuel.
Ensuite, nous aurons besoin d’identifier un inhibiteur approprié du CBS et de conduire toutes les étapes nécessaires au développement d’une molécule : étapes précliniques puis études cliniques.
A un niveau très élevé, le gaz H2S semble toxique pour la mitochondrie. Est-ce réversible ?
Oui, le gaz H2S peut être très toxique à des niveaux élevés. A ces niveaux, il cible dans la mitochondrie une protéine de la structure appelée Complexe IV et l’inhibe de façon puissante ; mais ceci est un effet réversible. Nous avons montré que cet effet se produit dans les cellules de personnes porteuses de trisomie 21 et que lorsque l’on inhibe la source de CBS, l’inhibition du Complexe IV de la mitochondrie est levée.
Ces découvertes nous donnent l’espoir de croire que l’inhibition du gène CBS pourrait non seulement prévenir mais aussi permettre la récupération de certaines déficiences présentes chez les personnes porteuses de trisomie 21. Bien entendu, ceci nécessite d’être analysé de façon expérimentale
– nous travaillons actuellement à cela.
Pensez-vous que la surproduction de gaz H2S dans la trisomie 21 pourrait être à l’origine des déficits cognitifs ?
Oui, c’est effectivement une possibilité. Les cellules neuronales sont dépendantes de la production d’énergie par les mitochondries parce qu’elles ont un métabolisme très élevé et leurs fonctions nécessitent beaucoup d’énergie. En présence de défaut de production d’énergie cellulaire, on sait que les neurones « souffrent ». Il a déjà été démontré que le cerveau de personnes porteuses de trisomie 21 a un fort taux de CBS et que si l’on augmente la production de CBS dans le cerveau des souris, cela entraîne des perturbations neurologiques. Il est aussi connu que si vous exposez des cellules nerveuses à un fort taux de gaz H2S, les cellules développent de nombreux problèmes fonctionnels car leurs mitochondries ne peuvent plus fonctionner. Donc oui, il existe une probabilité réelle que la surproduction de gaz H2S dégrade les fonctions neurologiques.
Nous travaillons actuellement sur des cellules souches provenant de personnes porteuses de trisomie 21 et allons essayer de différencier ces cellules en neurones afin de tester directement l’effet de l’inhibition de CBS sur l’amélioration de la fonction de ces cellules. Nous étudions parallèlement des souris modèles de trisomie 21 pour évaluer la même question.
